Khi chính phủ Kohl thất bại trong cuộc tổng tuyển cử năm 1998, Merkel được bổ nhiệm làm Tổng Thư ký Đảng CDU. Trong cương vị này, chỉ trong năm 1999 Merkel điều hành dẫn đến một chuỗi thắng lợi cho đảng của bà tại sáu trong bảy cuộc bầu cử cấp bang, phá vỡ thế đa số của liên minh SPD-Đảng Xanh tại Bundesrat (Hội đồng Liên bang), thiết chế lập pháp đại diện cho các bang. Sau vụ bê bối tài chính bên trong đảng liên quan đến nhiều nhân vật lãnh đạo đảng CDU (kể cả Kohl và chủ tịch đảng Wolfgang Schauble, người được chọn để kế nhiệm Kohl), Merkel chỉ trích người đỡ đầu trước đây của bà và xúc tiến một khởi đầu mới cho đảng mà không có Kohl. Ngày 10 tháng 4 năm 2000, bà được bầu chọn để thay thế vị trí của Shaube, trở nên người phụ nữ đầu tiên giữ ghế chủ tịch đảng, gây kinh ngạc cho nhiều nhà quan sát khi cá tính của bà đối nghịch với đảng đã chọn bà vào vị trí lãnh đạo; Merkel là một phụ nữ và là tín hữu Kháng Cách, xuất thân từ miền đông nước Đức đa số chấp nhận đức tin Kháng Cách, trong khi CDU vẫn có tập quán lãnh đạo bởi nam giới, bảo thủ và chịu ảnh hưởng sâu đậm truyền thống Công giáo, với hậu thuẫn vững chắc ở miền tây và nam nước Đức. Tháng 10 năm 2001, mặc dù những cam kết làm trong sạch đảng, Merkel từ chối đào sâu vào vụ tai tiếng về tài chính.

Sau khi trở nên lãnh tụ đảng, Merkel nhận được sự ủng hộ đáng kể từ người dân Đức để trở nên nhân vật thách thức Thủ tướng Gerhard Schroder trong cuộc bầu cử năm 2002. Tuy vậy, bà không được ưa thích ngay bên trong đảng, đặc biệt trong đảng anh em, Liên minh Cơ Đốc Xã hội Bavaria – CSU, sau đó bị loại bởi lãnh đạo CSU, Edmund Stoiber, người trở nên đối thủ của Schroder nhưng lại không biết tận dụng vị trí dẫn đầu trong các cuộc thăm dò dư luận để thua cuộc trong gang tấc. Sau thất bại của Stoiber trong năm 2002, bên cạnh vai trò chủ tịch đảng, Merkel nhận lãnh trách nhiệm lãnh đạo phe bảo thủ đối lập ở hạ viện tại Quốc hội Đức, Bundestag. Đối thủ của bà, Friedrich Merz, giữ vị trí này ở quốc hội trước cuộc bầu cử năm 2002, rút lui để nhường đường cho Merkel.

Diễn đàn chính trị

Merkel ủng hộ nghị trình cải cách liên quan đến hệ thống xã hội và kinh tế nước Đức, bà được xem là thiên về thị trường tự do; bà vận động sửa đổi luật lao động, dỡ bỏ những rào cản trong quy trình sa thải nhân viên và gia tăng số giờ làm việc trong tuần, bà cho rằng luật lệ hiện hành làm suy giảm tính cạnh tranh bởi vì các công ty không thể kiểm soát giá thuê mướn nhân công khi công việc kinh doanh đình trệ.

Merkel cho rằng chương trình cắt giảm năng lượng hạt nhân của nước Đức nên theo một lộ trình chậm hơn so với kế hoạch của chính phủ Schroder.

Merkel ủng hộ mối quan hệ mật thiết giữa Đức và Hoa Kỳ. Mùa xuân năm 2003, ngược lại lập trường chống đối quyết liệt của công luận, Merkel tỏ ý đồng tình với cuộc xâm lăng Iraq của Hoa Kỳ, miêu tả nó là "không thể tránh khỏi" và kết án Gerhard Schroder là có khuynh hướng chống Mỹ. Động thái này khiến bà bị những người chỉ trích gọi là kẻ xu nịnh nước Mỹ. Bà phê phán lập trường của chính phủ ủng hộ Thổ Nhĩ Kỳ gia nhập Liên minh châu Âu, thay vào đó bà ủng hộ quy chế "đối tác đặc quyền" cho quốc gia này. Do đó, bà được xem là có quan điểm phù hợp với tuyệt đại đa số người dân Đức, xuất phát từ nỗi lo làn sóng nhập cư có thể trở nên gánh nặng quá sức cho nước Đức, cùng với sự hiện diện của quá nhiều ảnh hưởng Hồi giáo bên trong Liên minh châu Âu.

So sánh

Là một nữ chính khách đến từ một đảng trung hữu, và là một khoa học gia, Merkel thường được so sánh bởi các nhà báo Đức cũng như Anh, với cựu Thủ tướng Anh Margaret Thatcher. Nhiều người thích gọi bà với biệt danh "Iron Lady" hay "Iron Girl"; song ngoại trừ biệt danh, các nhà bình luận chính trị nhận thấy ít có sự tương đồng giữa các nghị trình chính sự của hai nữ chính khách này.